La Neurofibromatose de type 1 – NF1
La neurofibromatose de type 1 (NF1) ou maladie de von Recklinghausen se caractérise principalement par des taches café au lait sur la peau et des tumeurs situées le long des gaines nerveuses, appelées neurofibromes.
L’incidence de la maladie à la naissance serait de 1 sur 3 000 / 3 500.
La prévalence de la maladie (nombre de personnes atteintes dans une population donnée à un moment donné) a été évaluée à 23 sur 100 000 (soit environ 1 sur 4 350).
La maladie est présente dès la naissance par suite d’une mutation génétique, elle touche les personnes des deux sexes quelle que soit l’origine géographique.
Le gène responsable de la maladie, localisé sur le chromosome 17q11.2, est un gène suppresseur de tumeur qui commande la production d’une protéine : la neurofibromine. L’absence de cette protéine amène le développement de tumeurs.
Il s’agit d’un gène de très grande taille. Les anomalies sont très nombreuses et extrêmement variables d’un malade à l’autre, de formes mineures ou très sévères.
Ces anomalies atteignent la peau, le système nerveux, l’œil, les os et les différents organes mais aucun malade ne présente à la fois tous les signes décrits.
La recherche des mutations dans ce gène est difficile et, dans l’état actuel des connaissances, on ne peut prévoir la gravité de l’atteinte chez un malade.
Il est possible que d’autres gènes interviennent dans la variabilité d’expression de la maladie en modifiant l’action du gène NF1. La recherche tend à valider l’existence de ces « gènes modificateurs », ce qui permettrait d’expliquer la grande diversité des manifestations constatées.
Les tumeurs cutanées :
Les neurofibromes cutanés sont des tumeurs bénignes (non cancéreuses) mais qui peuvent avoir un retentissement esthétique important et altérer considérablement la qualité de vie des malades.
Les neurofibromes sous-cutanés sont à plus grand risque de transformation maligne et doivent conduire à consulter en cas de douleurs ou d’augmentation de taille.
Les neurofibromes plexiformes sont des neurofibromes volumineux, souvent uniques et présents dès la naissance. Ils peuvent parfois dégénérer en cancer.
Les manifestations neurologiques :
Les gliomes des voies optiques sont des tumeurs cérébrales qui surviennent particulièrement chez les enfants.
D’autres tumeurs cérébrales sont possibles, infiltrantes, diffuses et de nature variable.
Des neurofibromes peuvent se développer sur des racines nerveuses provenant de la moelle épinière.
La macrocéphalie (gros crâne) est assez fréquente.
Des difficultés d’apprentissage et des troubles cognitifs sont constatés chez 40% environ des enfants atteints, sans véritable déficience intellectuelle. (Troubles de la coordination motrice, hyperactivité avec déficit de l’attention, troubles de repérage dans le temps et dans l’espace et troubles de la mémoire).
Les manifestations oculaires sont liées à l’atteinte de l’œil, des paupières ou de l’orbite.
Les nodules de Lisch sont des petites tumeurs pigmentées de l’iris sans gravité mais sont une aide au diagnostic.
La dysplasie orbitaire est une malformation de l’orbite qui est augmenté de taille. Ces anomalies peuvent être à l’origine d’un globe oculaire proéminent (exophtalmie).
Les manifestations osseuses sont rares et consistent en une pseudarthrose au niveau du tibia ou du radius, et en une déformation vertébrale (cypho-scoliose) souvent sévère.
Les manifestations viscérales sont représentées par des neurofibromes profonds de l’espace situé entre les deux poumons (cavité médiastinale), des tumeurs de l’appareil digestif ou de la vessie.
Les manifestations endocriniennes sont représentées par le phéochromocytome qui est une tumeur des glandes surrénales, à l’origine d’une hypertension artérielle.
Enfin, les manifestations vasculaires peuvent toucher tous les vaisseaux. Cependant, l’artère rénale est le plus souvent atteinte, ce qui peut entrainer une hypertension artérielle.
Un même malade n’a jamais tous ces signes en même temps et les formes graves représentent environ 15% des cas.
La neurofibromatose de type 1 est évolutive et les manifestations peuvent être présentes dès la naissance alors que d’autres apparaissent plus tardivement.
Les neurofibromes peuvent augmenter en nombre et en taille au cours de la grossesse.
Les tumeurs cancéreuses sont rares mais graves. (tumeurs malignes des gaines nerveuses).
Le diagnostic de la maladie se fait avant tout sur les manifestations cliniques, il faut au moins deux des sept critères suivants :
1 – Un parent de premier degré atteint (parent, frère, sœur ou enfant).
2 – Au moins 6 taches café au lait ;
3 – La présence de lentigines axillaires ou inguinales ;
4 – Au moins deux neurofibromes ou un neurofibrome plexiforme ;
5 – Un gliome du nerf optique ;
6 – Au moins deux nodules de Lisch ;
7 –Une lésion osseuse caractéristique (pseudarthrose, dysplasie du sphénoïde).
La confirmation du diagnostic par analyse génétique n’est pas utile. Les manifestations cliniques sont suffisantes pour porter le diagnostic.
La neurofibromatose de type 1 est une maladie autosomique dominante et peut se transmettre. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie à ses enfants, quel que soit leur sexe.
Les néo-mutations sont très fréquentes, 50% des cas.
Le diagnostic prénatal ne peut être réalisé que par analyse génétique des chromosomes du fœtus. Il est possible si la mutation a été identifiée chez le parent atteint.
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) peut être une alternative au diagnostic prénatal. Il consiste à réaliser un diagnostic biologique sur un embryon obtenu par fécondation in vitro avant son implantation dans l’utérus maternel.
L’expression clinique de la maladie étant extrêmement variable et il est impossible à ce jour de prédire à l’avance la gravité de la maladie. Chaque cas est particulier.
Il n’existe pas de traitement médical de la maladie. Les seuls traitements possibles sont ceux des complications et il convient d’instituer une surveillance régulière adaptée à l’âge du malade et à la gravité de son atteinte.
Il existe actuellement en France des consultations multidisciplinaires pour la NF1 afin d’harmoniser la prise en charge. Elles permettent de regrouper tous les spécialistes nécessaires au suivi de la maladie : dermatologues, neurologues et neurochirurgiens, ophtalmologistes, orthopédistes, oncologues …
Elles sont organisées en réseau.
La neurofibromatose de type 2.
Différente aussi bien sur le plan clinique que sur le plan génétique (chromosome 22). Les tumeurs de la NF2 sont des schwannomes (tumeurs des cellules de Schwann entourant le nerf).
L’incidence de la maladie à la naissance serait de 1 sur 40 000.
La prévalence de la maladie (nombre de personnes atteintes dans une population donnée à un moment donné) a été évaluée à 1,7 sur 100 000 (soit environ 1 sur 58 820).
Les autres neurofibromatoses
La neurofibromatose segmentaire est caractérisée par les mêmes manifestations que la NF1 mais à localisation limitée.
La maladie des taches café au lait isolées (NF6) qui se transmet également de génération en génération mais ne comporte que des manifestations cutanées.
La recherche
Les recherches se poursuivent sur le plan génétique afin d’étudier les relations entre les types de mutations et les manifestations cliniques et d’essayer de comprendre la grande variabilité d’expression de la maladie.
Plusieurs programmes de recherche clinique sont consacrés à l’amélioration de la prise en charge de la maladie.
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